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该研究成果为心肌梗死后室性心律失常和猝死发生机制的研究和防治方法提供了新的理论依据，有较强的临床推广意义，并已在山东大学齐鲁医院、山东省立医院、济南市中心医院、济南军区总医院、临沂市人民医院、山东省千佛山医院等推广应用。研究成果在SCI收录杂志及国家级医学刊物上公开发表。
JB2008—2—108 人肝癌Fas途径免疫逃逸机制及其反义基因治疗的研究
主要完成单位：山东省千佛山医院
该课题采用组织芯片、免疫组化及图像分析扫描技术反义寡脱氧核苷酸（ASODN）脂质体转染技术、流式细胞术、限制性片段长度多态性分析、RT—PCR法、混合淋巴细胞共培养法、激活性Fas单抗CH11诱导细胞凋亡等多种先进的技术手段，从肿瘤和机体两个方面深入探讨了原发性肝癌Fas途径免疫逃逸的机制及反义寡核苷酸的治疗逆转作用。该项目中有关肝癌组织Fas基因启动区－670位点基因多态性及通过反义寡脱氧核苷酸封闭T淋巴细胞Fas表达的研究，目前国内、外均未见报道。研究结果不仅揭示了肝癌细胞Fas／FasL途径免疫逃逸的机制，而且通过特异性Fas、FasLASODN及IFN－α成功逆转了肝癌细胞免疫逃逸的状况，为反义基因技术及细胞因子在肿瘤生物治疗中的应用，提供了新的理论和实验依据；为丰富肿瘤治疗方法开辟了新的途径。该研究已发表SCI论文一篇，影响因子2．2分，国际及国内核心期刊发表论文7篇，国际及全国会议交流4篇。经技术鉴定认为该研究达到国际领先水平。
JB2008—2—109 线粒体及相关的信号转导通路在癫痫发病机制中作用的研究
主要完成单位：山东大学齐鲁医院
该项目重点研究了中枢神经系统线粒体及相关信号转导通路在癫痫发病机制中的作用及可能的作用机制：（一）在慢性颞叶癫癎中细胞色素氧化酶（COX，线粒体和核共同编码）活性显著降低，琥珀酸脱氢酶（SDH，核编码）活性无明显改变，表明线粒体超微结构损伤和COX功能改变与痫性发作相关；采用蛋白质组学方法观察杏仁核点燃的耐药癫癎大鼠线粒体蛋白的改变，结果发现有5种蛋白表达增多，14种蛋白表达减少，其中电压依赖性阴离子通道（VDAC）1和2改变尤为显著，高度提示线粒体机制在癫癎发病中的重要作用；（二）大鼠癫痫发作后多ADP—核糖聚合酶（polyADP—ribosepolymerase，PARP）活化，同时伴随神经元凋亡和凋亡诱导因子由线粒体向胞核的转移，高度支持PARP—线粒体途径在癎性发作以及发作诱导的神经元凋亡过程中的重要作用；（三）对癫閒大鼠脑内ERK信号转导通路的研究提示皮质ERK信号途径在戊四氮致癎模型中被激活，参与癫癎发作的病理生理过程；（四）缝隙连接参与癫癎的发生发展过程，而且具有独立于传统的化学性突触的机制，为开发新的作用于缝隙连接的治疗药物提供了思路；（五）海马钙／钙调素依赖性激酶Ⅱ（Ca2＋／CaMKⅡ）活性在慢性癫癎发病中明显降低，提示其可能与慢性癫癎发作的诱导和维持有关；（六）难治性癫癎（RE）患者脑内中CIC—2氯通道（voltage一gatedehloridechannel）表达减少，CIC—3表达增加，提示氯通道可能是难治性癫癎发作频繁且难以控制的原因之一，也可能为癫癎发作的继发性改变；病灶中谷胱甘肽S转移酶π（GST—π）表达明显增强，P—糖蛋白（P—gP）有大量表达，提示GST—π、P—gP可能与患者对抗癫癎药耐药有关。
该项目紧密追踪国内外相关研究的前沿，通过研究获得了大量宝贵的科研和临床资料，在国内外杂志发表了多篇学术论文，对医疗、教学和科研起到了重要的推动作用。经技术鉴定认为达到国际领先水平。
JB2008—2—110 CD59基因突变与糖尿病血管增殖症的相关性研究
主要完成单位：青岛大学医学院
该项研究为国家自然科学基金项目，其研究内容：从基因水平探讨糖尿病血管硬化症的发生与CD59基因突变的相关性，证实突变CD59蛋白在糖尿病高糖环境下易于糖基化失活，失去抗补体活性，致攻膜复合体（MAC）在组织细胞沉积，引起血管内皮细胞生长因子（VEGF、PDGF等）释放增多，从而导致血管内皮细胞的增殖。技术特点研究采用基因点突变技术改变H44基因位置、增减H44或K41基因的数目、去除W40和增加W数目，构建10种不同的CD59突变基因，重组入真核表达质粒载体pALTER—MAX，利用阳离子脂质体转染中国仓鼠卵巢细胞进行表达。G418筛选稳定转染细胞，荧光免疫组化、酶免疫组化、固相酶联免疫吸附试验、流式细胞术和免疫印迹技术筛选突变CD59高表达株。染料释放实验证实突变CD59蛋白易于糖基化，糖基化后抗补体活性降低。寡核苷酸探针原位杂交检测糖尿病大鼠模型肝、肾、胰CD59基冈点突变，显示模型组大鼠CD59基因突变阳性。FLISA测定糖尿病患者血浆PDGF——BB、VEGF、Fas（sFas）和sC5b—9含量明显升高。该项研究的创新点：（1）在国际上首次提出CD59基因突变与糖尿病血管增殖症相关。（2）检测手段先进，包括基因突变、基因克隆化、转基因技术、分子杂交技术等先进的分子生物学技术。（3）经动物实验和临床实验同时证实糖尿病血管硬化症的发生与CD59基因突变有关。经技术鉴定认为达到国际先进水平。
该项成果研究为糖尿病血管增殖症的诊断及防治提供了理论依据，为临床糖尿病的发病机制的研究奠定了基础，具有广阔的应用前景及显著的社会、经济效益。已在国内外重要学术刊物上发表相关论文50余篇，其中SCI、EI收录论文4篇。研究成果已在青岛市立医院、胜利医院等多家医院推广应用。
JB2008—2—111 宫颈癌结直肠癌和肝癌发生发展与转移的实验诊断研究
主要完成单位：山东大学齐鲁医院
该项研究主要内容：（1）筛查山东地区高危型乳头瘤病毒（HPV）类型，定量检测HPV16E7载量；研究宫颈癌及癌前病变组织HPV16E7含量、HLA—I表达与宫颈疾病进展间的相关关系；建立HPV16E7感染的人上皮细胞系，探讨HPV16E7下调HLA—Ⅰ类分子的机制。（2）回顾性研究大肠癌发病的危险因素，对肿瘤组织的hMSH2、hMLH1与p53基因进行检测，分析CEAmRNA、CK20mRNA与肿瘤病理分期和转移的关系，采用蛋白组学技术建立结直肠癌蛋白诊断模型，进行早期诊断和微转移监测。（3）检测乙型肝炎、肝硬化及肝癌患者淋巴细胞HLA—Ⅰ、Ⅱ类分子的表达及宿主淋巴细胞杀伤功能，从分子和基因转录水平说明机体细胞免疫在乙型肝炎慢性化和肝癌发生发展中的作用。其技术创新和特点：1、首次通过载体pCMV将HPV16E7基因，导入人永生化表皮细胞Hacat，通过药物筛选建立感染HPV16E7的Hacat细胞系，发现该细胞系HLA—Ⅰ类分子下调由TAP转运蛋白所致。2、证实高危型HPV16感染并伴有高病毒载量是导致宫颈癌的高危因素。3、回顾性调查发现烧烤肉类摄入、肠息肉史、粘液血便是结直肠癌高危因素，由分子量3191．5Da、3262．9Da、3396．3Da和5334．4Da四个蛋白组成的诊断模型能够进行早期诊断并监测微转移。4、发现淋巴细胞HLA—AmRNA在慢性乙型肝炎、肝炎后肝硬化及肝癌患者进行性下降，该指标检测可作为乙肝病毒感染的预后判断指标。经技术鉴定认为达到国际先进水平，其中HLA—Ⅰ类分子下调机制达到国际领先水平。
该研究已发表SCI论文3篇，中华核心A类论文6篇及其它核心期刊论著共计21篇。研究成果在美国AACC第59次年会做大会发言，评为优秀论文并获奖励，部分研究成果在第11届亚太临床生化会议、华东检验学术会议和山东、甘肃检验年会做专题讲座。
JB2008—2—112 人脑胶质瘤发病机理的探讨及临床干预措施的实验研究
主要完成单位：山东大学齐鲁医院
脑胶质瘤是一种最常见的颅内恶性肿瘤，但目前为止脑胶质瘤的病因尚不十分清楚，该成果通过对脑胶质瘤生物学行为的深入研究，为脑胶质瘤的基因免疫治疗和化疗提供一定的理论依据。其主要研究内容、特点和创新：（一）在国内外首次报道应用低密度表达芯片技术研究胶质瘤中DNA修复基因甲基化情况以及mRNA表达变化与病人预后之间的关系（二）研究发现树突状细胞融合瘤苗具有一定的防治脑胶质瘤作用。（三）研究发现脂膜微囊可作为良好的靶向给药载体。（四）研究了脑胶质瘤IL—6的自分泌环路和Th1／Th2类细胞因子的漂移及其意义，对脑胶质瘤的发病机理有了进一步的了解。（五）研究发现聚乳酸阿霉素缓释化疗体系具有良好的生物相容性和抗肿瘤作用。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。
该项研究已成功地培养了4名学科带头人和3名后备学科带头人，培养了3名博士后、5名博士研究生和8名硕士研究生。有力地推动了学科专业科技人员知识和实验技术的更新和提高，为学科的学术梯队建设和科研水平保持国内领先地位，打下了坚实基础。研究成果已在Neuroscience Letters、Neurosurgery、中华神经外科、中国医学科学院学报等国内外著名杂志发表学术论文100篇，其中SCI收录6篇。研究成果为山东省立医院、山东省肿瘤医院、济南军区总医院、天津医科大学总医院、上海华山及长海医院、四川华西医院等国内十余家医院及科研单位应用。
JB2008—2—113 胃肠恶性肿瘤分子靶向治疗：αvβ6—ERK直接通路发现及研究
主要完成单位：山东大学齐鲁医院
胃结肠癌是最常见消化道恶性肿瘤，发病率逐年上升且死亡率居高不下，是世界肿瘤研究领域一大难题。该项目10余年来对αvβ6进行了系统深入的研究，其主要研究发现和创新：（1）αvβ6是控制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移的关键调控分子，与肿瘤恶性程度密切相关；其胞内C末端11个氨基酸基序是控制其恶性行为的关键部位；（2）αvβ6可促进肿瘤细胞分泌基质金属蛋白酶9（MMP—9），破坏基质屏障，促进肿瘤侵袭转移；（3）αvβ6随着肿瘤细胞密度增加自我调控新生更多的αvβ6，抵御细胞凋亡；（4）研制出αvβ6转基因反义寡核苷酸，有效抑制体内外胃肠癌细胞生长；（5）作为世界最大宗病例研究，首次发现αvβ6与胃、结肠癌分化、TNM分期等密切相关，与生存期限负相关，可为早期胃肠癌独立预后指标；（6）发现αvβ6的β链胞内功能段与ERK直接连接，于国际上首次发现肿瘤侵袭转移过程中关键信号高速传导通路，即αvβ6—ERK直接信号通路；（7）合成封闭β6亚基胞内关键部位的多肽，在胃肠癌细胞系及动物实验中成功阻断αvβ6—ERK直接信号通路抑制肿瘤生长及侵袭。该项成果大量研究数据为临床胃肠恶性肿瘤的治疗提供了可靠的科学依据。经技术鉴定认为达到了国际领先水平。
该项研究被列入国家自然科学基金、教育部博士点基金、山东省自然科学基金和省科技攻关计划，其研究理论与实验基础均已成熟，提出的一系列创新性的理论，已经由世界上其他重点实验室通过严谨的实验获得证实，为研制高效无毒的靶向抗癌新药提供了一个关键性的突破点。该项研究已在国际权威期刊《ONCOGENE》、《INTERNATIONALJOUNAL OF CANCER》等发表SCI收录论文十余篇，影响因子最高为6．872；截至2007年8月，论文已被SCI收录论文引用117次，并在国内核心期刊发表论文4篇，成果已申报多项国际专利。
JB2008—2—114 泌尿外科腹腔镜技术创新的临床应用与基础研究
主要完成单位：烟台毓璜顶医院
该项成果为泌尿外科领域腹腔镜新技术的开发创新、临床应用和基础研究。其主要研究内容、特点和创新：1、70度侧卧位联合“三点一线”trocar位置设计在泌尿外科经腹入路腹腔镜手术中的应用研究；2、上尿路重建术中腹腔镜与开放手术技术的联合应用研究；3、上尿路移行细胞癌微创手术方法的创新研究；4、经腹膜外与经腹途径腹腔镜根治性前列腺切除术的前瞻性随机对照研究；5、根治性膀胱全切、回肠膀胱术中腹腔镜与开放手术技术的联合应用研究；6、腹腔镜技术运用于活体供肾切取的临床与基础研究。该项腹腔镜技术创新，具有一定的先进性、科学性和很高的临床推广应用价值。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。
该项目已在国内外专业杂志发表文章30余篇，其中英文杂志5篇，均被SCI收录，中华级杂志10篇。来自全国各地的50多名泌尿外科医生进修腹腔镜技术。被邀请至北京301医院、北京友谊医院、上海市第一人民医院、中山医科大学附属第三医院等单位和2004年泌尿外科高级论坛暨手术演示会以及2005年国际泌尿外科研讨会等国内重要学术会议上进行泌尿外科腹腔镜手术表演，为泌尿外科腹腔镜技术在国内的开展和泌尿外科腹腔镜科学治疗理念的普及起到了很大的促进作用。
JB2008—2—115 腺病毒介导的鸟氨酸脱羧酶反义RNA抑制肺癌的实验研究
主要完成单位：山东大学齐鲁医院
肺癌其发病率和死亡率是近50年来在恶性肿瘤中唯一逐年明显上升的肿瘤。肺癌的高发病率和低生存率促进了肺癌的分子生物学研究，以期提高对肺癌的早期诊断、预防和治疗。该项研究主要内容：通过RT—PCR方法克隆出人ODC基因第三外显子的片段，反向插入穿梭质粒pAdTrack—CMV，经PmeⅠ酶切线性化后，与质粒pAdeasy—1同源重组。将重组质粒pAd—ODC／Ex3as经PacⅠ酶切后，转染293细胞包装成重组腺病毒（rAd—ODC／Ex3as）。将腺病毒rAd—ODC／Ex3as转染肺癌细胞株A—549。通过Western—Blotting和HPLC方法分别检测ODC的蛋白表达量和多胺的浓度。MTT法分析rAd—ODC／Ex3as对细胞正常生长增殖的作用。TUNEL标记检测其对细胞凋亡的影响。其技术创新和特点：1、成功地构建和包装了表达ODC基因第三外显子反义RNA重组腺病毒rAd—ODC／Ex3as，为研究其抗肿瘤的作用奠定了基础。2、研究结果表明：rAd—ODC／Ex3as在体外能有效地干扰ODC基因的表达，降低多胺水平，诱导细胞凋亡，从而抑制肺癌A—549细胞的增殖，为进一步基因治疗的研究打下基础。经技术鉴定认为达到了国内领先水平。
该研究发表学术论文28篇（SCI收录6篇、中华及核心期刊22篇）；参加学术会议交流3次；培养博士后1人，博士2人，硕士4人。
JB2008—2—116 功能影像指导胸部肿瘤放射治疗系列研究
主要完成单位：山东省肿瘤医院
该项目从基础、体模到临床实验，重点研究了功能影像技术及其在指导肺癌和食管癌放射治疗方面的应用，涉及放射生物、病理、影像、放射物理、放射治疗、外科等多学科联合。主要研究内容：（1）肿瘤乏氧及照射后再氧合的特点，乏氧显像有关的理论机制；（2）国内首次合成新型乏氧显像剂FETNIM，同时利用FETNIM和传统显像剂HL91，探索和优化显像条件，实现乏氧显像；（3）应用二维运动体模，研究呼吸运动对PET／CT融合精度和靶区勾画的影响及解决办法；（4）外科、影像、病理、放疗联合研究功能影像技术对胸部肿瘤诊断、分期的价值和对放疗靶区勾画和计划制定的指导；（5）首次创立了一项较为成熟、可行的功能影像指导胸部肿瘤放射治疗新技术。经技术鉴定认为达到国际领先水平。
该项成果已经在全国10多家大型医院推广应用，明显提高肿瘤诊断、分期和靶区勾画的准确性，改善局部控制和远期生存质量，具有显著的社会效益和经济效益。已申请发明专利1项，发表相关论文196篇，其中SCI收录23篇（引用66次）、中华医学会系列杂志90篇（引用253次）。并多次在国内外学术会议上交流，研究论文被国内外学者广泛引用，促进了我国放疗技术的发展，同时也提升了我国在国际放疗界的学术地位。
JB2008—2—117 足部游离组织移植修复手部组织缺损的研究
主要完成单位：解放军济南军区第401医院
中国人民解放军济南军区总医院
该项研究将手部组织缺损分为三类：手部皮肤缺损，复合组织缺损，手及拇手指缺损。根据手部组织缺损的程度、部位及病人要求，只要修复的功能与外形优于其它方法，均采用相应的足部游离组织瓣移植修复。共采用9种游离皮瓣，3种复合组织瓣移植或组合移植进行修复，采用不同形式足趾组织移植再造手及拇手指缺损1000余例。主要研究特点和创新：1、首次探索性开展了采用双侧第二足趾桥接组合移植为近节指骨基底水平的长手指缺损进行再造，再造手指的长度与外形逼真，捏持功能恢复良好。2、对腕关节水平的全手缺损，采用双侧第二足趾分别移植于尺、桡骨上再造2个手指，获得了满意的功能恢复。经随访证实对手部皮肤缺损及复合组织缺损采用不同类型的足部游离皮瓣、复合组织瓣移植或组合移植进行修复重建，与传统方法相比，具有一期完成手术，治疗周期短，功能与外形优良，符合真正意义上“缺什么，补什么；缺多少，补多少”的修复重建原则要求。按中华医学会手外科学会上肢部分功能评定试用标准进行功能判定，检测术后手部运动与感觉功能恢复，采用不同类型足部复合组织移植修复手部复合组织缺损后，优良率为82．9％。对腕关节水平的全手缺损采用双侧第二足趾分别移植于尺、桡骨上再造2个手指，优良率为64．3％。经技术鉴定认为达到了国际领先水平。
成果研究论文已在中华系列杂志发表15篇，省级杂志发表1篇。其中11篇见刊论文被他人引用，引用频次为95次。已有国内众多开展手外科的医院派高年资医师来我院进修学习，已在多家手外科或显微外科医院推广应用。
JB2008—2—118 卵巢癌基因治疗关键技术研究
主要完成单位：山东大学齐鲁医院
为了克服基因治疗靶向性差、基因转染效率低、安全性差的技术瓶颈，该项研究建立了MUClscFv导向的慢病毒介导的HSV—tk自杀基因和VP22—HSV—tk自杀基因治疗系统，实现细胞水平卵巢癌靶向基因治疗；构建了卵巢癌特异性启动子hTERT调控下的自杀基因治疗系统，实现转录水平的卵巢癌靶向基因治疗。成功的将VP22基因与HSV—tk基因融合，形成有功能的VP22—HSV—tk融合基因载体，显著增加自杀基因转染效率，增强旁观者效应。成功构建了HSV—tk／MCP—1融合基因逆转录病毒表达载体，构建pBTdel279—cd—tk／5—Fc＋GCV双自杀基因治疗系统，构建pcDNA3—casp3表达载体，实现自杀基因和免疫基因联合基因治疗，双自杀基因联合基因治疗以及自杀基因／caspase—3基因联合基因治疗三种联合基因治疗系统，显著提高卵巢癌基因治疗效应，同时降低基因治疗毒性。使用非病毒载体PEI介导卵巢癌自杀基因治疗系统，在保证疗效的同时与病毒性载体相比具有安全性高、稳定性好的优势。该项研究首次发现CHP2基因可调控卵巢癌生物学行为，有望成为新的卵巢癌基因治疗靶点。建立的系列基因治疗载体系统在实现靶向、高效、安全的基础上，可降低自杀基因治疗前药用垦，从而减少毒副反应发生。经技术鉴定认为达到了国际领先水平。
该项研究共发表学术论文24篇，其中SCl收录论文4篇，PUBMED收录13篇。中文文献被引用17次。已培养博士研究生8名，硕士研究生4名。曾多次在国内以及澳大利亚、欧洲等国际学术会议上交流。研究成果经山东省千佛山医院，济南妇幼保健院，山东大学第二医院，泰安中心医院以及烟台毓皇顶医院应用，显著提高卵巢癌基因治疗靶向性，增加基因转染效率，从而降低毒性；采用非病毒载体PEI具有转染效率高，安全性好的优点。研究成果具有重大的科学意义和临床应用前景，对于改善卵巢癌患者预后具有深远的意义。
JB2008—2—119 新生儿视听功能同步监测和听力损失高危因素及GJB2基因突变的研究
主要完成单位：济南市妇幼保健院
该研究采用婴幼儿听力学检测技术、眼病检测技术、视听同步诱发电位技术、基因检测技术和流行病学调查方法，系统地对新生儿听力损失临床特点及GJB2基因突变进行研究，同时，使婴幼儿听力科学与眼科学紧密结合，多学科进行视听功能同步筛查机制的研究，其研究创新和特点：（1）在国际上率先提出并实践了“新生儿视听功能同步筛查”这一新型公共卫生项目；经过对15398例新生儿听力、眼病同步筛查，检出4例先天性感音神经性聋伴发眼病病例，此项目为“聋儿和听力损失儿童眼部障碍”的学术分支及“听力科学和视觉科学／听觉—视觉缺失”的临床研究带来较大发展空间和机遇。（2）在国际上率先开展规范化、群体化新生儿眼病筛查与防治系列工作。15398例新生儿中，检出新生儿眼病12种，共1266例（82．22‰）；使眼病在新生儿期得以及时诊治，避免新生儿视力丧失。（3）在国际上首次发现605ins46是中国人群聋病基因GJB2的新突变。为深层次病因诊断、预防及干预工作提供依据。（4）发现在视听信号整合输入过程中，视听信号进入大脑的有序性：存在视觉信号对听觉信号的时间指导性（影响潜伏期），为促进听力损失儿童听力康复中视觉作用及大脑可塑性研究开辟新领域。（5）明确了产次、耳病家族史是单耳新生儿听力损失高危因素。产次、新生儿疾病、先天性听力损失家族史是双耳新生儿听力损失的促进因素，出生体重的增加是保护因素。（6）提出无论单耳或者双耳听力损失，轻度、中度听力损失皆是处于向两极转变的交界动态，是患进行性听力损失的危险状态，要加强动态监测与防治。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。
该项研究已撰写论文21篇，发表论文18篇，并在意大利、新加坡等4次重要国际会议上交流发言。新生儿视听同步筛查和新生儿眼病筛查技术被国内多家医院采用，为促进国内听力障碍与眼病防治工作起到积极地推动作用。
JB2008—2—120 呼吸道病毒感染患儿免疫功能障碍及其调节机制的研究
主要完成单位：青岛大学医学院附属医院
该项研究系统观察和分析了最常见呼吸道病毒感染的临床特征，并对病毒感染病原学的分子生物学诊断方法和病毒分离技术进行了详细的探讨。其主要研究特点和创新：（1）小儿呼吸道病毒感染的临床特征以多种病毒混合感染最常见。通过病原检测和大样本临床资料的系统分析，发现急性下呼吸道感染婴幼儿存在EV感染，且常与RSV、CMV、IFV、PIV、AdV等其它呼吸道病毒混合感染。（2）建立的RT—PCR技术是临床快速诊断病毒感染的重要手段，克服了病毒分离繁杂费时的缺点，快速、敏感、特异性强，更有利于临床小样本中病毒RNA和DNA的检测。（3）PBMC被病毒感染，可能是加重免疫活性细胞损害、导致细胞免疫功能紊乱的主要原因之一。（4）增免合剂对气阴两虚反复下呼吸道感染患儿T细胞功能障碍有明显的调节作用。实验结果显示，呼吸道病毒感染的损害机制主要有如下二个方面：①病毒对机体的直接损害，表现为增加感染细胞的凋亡和抑制感染细胞活细胞的数量；②病毒感染后患儿的体液和细胞多种免疫功能异常，表现为免疫球蛋白异常表达，多种细胞因子和炎性介质异常释放，并发现PBMC可被病毒感染，可能由此加重免疫活性细胞损害，是导致细胞免疫功能紊乱的主要原因。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。
该项研究成果已在《中华儿科杂志》、《中华医学检验杂志》、《中国实用儿科杂志》等国家级核心期刊上发表论文15篇，其中在中华医学系列杂志上发表8篇，在中国级杂志上发表7篇，被引用97次。先后有同济医科大学同济医院、北京儿童医院、上海医科大学儿科医院、北京医科大学三附院临床和检验中心来信来电探讨RSV亚型的检测，亚型感染与临床病型、病度关系及RSV感染后机体发生免疫变化的机制。
JB2008—2—121 先天性双侧唇裂切口改良设计及口轮匝肌解剖学修复研究
主要完成单位：聊城市人民医院
该项研究成果的主要技术特点和创新：一、唇鼻部切口设计。（1）唇高确定：以研究者所在地区正常人群颜面部测量数据为基础，并结合病人面部发育的具体情况确定其修复唇高值。（2）依据“会圆术”数学理论建立了上唇纵向弧形切口设计的数学模型，精确延长了患者唇高，孵部外形更加协调。侧唇灵活的类弧形切口设计便于更好的确定侧唇唇峰位置，恢复其正常的侧唇长度。（3）改良设计绕鼻翼最外点、鼻翼外侧沟弧形曲线切口，进行鼻唇分离、重新排列、鼻部重建。二、手术放大镜下口轮匝肌解剖学精确复位重建。三、粘膜及粘膜下组织修复唇珠：充分利用了附近侧唇和前唇的粘膜下组织填充，使唇珠饱满。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。
该研究论文已在《中华整形外科杂志》、《中国实用美容整形外科杂志》、《实用医学杂志》等刊物上发表；另有四川大学华西医院、安徽医科大学第一附属医院、湖南省湘西自治州人民医院吉首大学附属医院引用了相关论文。研究成果已在山东大学齐鲁医院、山东省立医院、山东大学口腔医院、青岛大学医学院附属医院、四川大学华西医院、安徽医科大学第一附属医院、泰山医学院附属医院、滨州医学院附属医院、深圳市人民医院、武警福建省总队医院、武警济南医院、济南市千佛山医院、济南市中心医院、青岛市中心医院、青岛海慈医院等医院推广应用。
JB2008—2—122 增强IgA应答抗成人牙周炎DNA疫苗的实验研究
主要完成单位：山东大学
牙周炎的防治对于维护口腔和全身健康有重要意义，病原菌感染是牙周炎发病的始动因素。该项研究主要创新和特点：一、成功的构建了FimA蛋白与IL—15真核共表达质粒pIRES—fimA：IL15，以核糖体内部进入位点IRES连接fimA基因和IL—15基因片段，在哺乳动物细胞既能够表达FimA蛋白，又能够表达IL—15，两种蛋白互不干扰。二、将重组质粒pIRES—fimA：IL15经鼻粘膜免疫鼠，能够诱导产生血清特异性IgG抗体反应和唾液slgA抗体反应，IL—15对IgA反应有正向调节作用。DNA疫苗在进入机体表达抗原激发机体产生特异性免疫反应的同时，通过同时表达的IL—15作为细胞因子佐剂增强IgA反应，从而对P．gingivalis引起的实验性牙周炎提供更加安全有效的保护。为解决增强slgA应答来对牙周组织提供保护的难题提供思路。三、滴鼻免疫可以作为有效的粘膜免疫途径，诱导循环和口腔局部抗体反应，IL—15可以作为细胞因子佐剂通过滴鼻途径增强lgA反应强度。目前国内对于以疫苗来防治才周炎的研究还很少，该研究构建的DNA疫苗既能表达FimA蛋白，又能表达IL—15，以FimA蛋白作为抗原，以TL—15作为辅助因子，在疫苗进入体内表达抗原刺激产生特异性免疫应答的同时，通过表达的细胞因子来增强IgA抗体反应，为解决增强slgA应答来对牙周组织提供保护的难题提供思路。经技术鉴定认为达到了国际领先水平。
该项研究成果为解决增强lgA应答来对牙周组织提供保护的难题提供了思路，可以为研发将来用于人类的安全有效防治牙周炎DNA疫苗提供依据。已在国内外核心期刊发表论文5篇：并在第七届亚太牙周学会学术会议和第七次全国牙周病学学术会议上进行了学术交流。
JB2008—2—123 联合重组抗原诊断隐孢子虫病的研究
主要完成单位：山东省寄生虫病防治研究所
该研究系统地建立了微小隐孢子虫卵囊传代的小鼠动物模型，打破了微小隐孢子卵囊只能在4℃保存3个月且必须连续感染动物才能传代的传统概念，而且在液氮中保存18个月的卵囊仍能使小鼠感染。为隐孢子虫卵囊的长期保存提供了理论和实践依据，同时也为深入进行隐孢子虫的生活史、生理代谢、致病机理、药物筛选等方面的研究打下基础。其研究特点和创新：一、成功构建了原核表达载体pET—30a—23和pET—30a—15／60—23，获得大量高效表达的CP23和CP15／60—23重组蛋白，该蛋白具有很高的免疫活性。二、对重组蛋白的免疫保护性进行了研究，重组抗原在体内能刺激机体产生大量的特异性抗体，刺激CD4＋淋巴细胞增殖，体外刺激脾细胞产生保护性细胞因子，因其具有纯度高，制备简便等优点可作为亚单位疫苗的理想侯选抗原，为做小隐孢子虫亚单位疫苗的研制提供了理论依据和技术平台。该研究应用联合重组蛋白ELISA检测腹泻病人微小隐孢子虫血清IgG抗体，具有很高的敏感性和特异性，而联合重组抗原CP15／60—23制备简便、纯化后浓度高、避免了纯化卵囊的复杂程序、大大降低了成本，特别是研究显示CP23、CP60／15抗原用于血清学检测时，其阳性反应在感染3周后即可检出，在治愈后5个月左右即已转阴，而应用全虫抗原检测患者特异IgG常常治愈后较长时间仍呈阳性反应。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。
该项研究已发表论文7篇。研究成果经多家医院和疾病控制中心实验证明该技术检测患者血清和滤纸血可用于隐孢子虫病诊断，特别是在隐孢子虫病的早期诊断、疗效考核以及流行病学调查方面显示出良好的推广应用前景。该检测方法操作简便、可靠，样本采集容易，检测费用低，特别适宜在我国广大基层医疗单位推广应用。
JB2008—2—124 醛类化合物DNA化学损伤机制及生物标志物的研究
主要完成单位：山东省职业卫生与职业病防治研究院
该项研究主要内容：（1）建立了工作场所空气中醛类测定方法（包括现场采样方法、HPLC分析方法）及甲醛、乙醛和丙烯醛职业接触者尿中代谢产物的HPLC测定方法。（2）研制了管式、徽章式无泵型个体采样器，已申报了国家发明专利（申请号：200710113217．3），并批量生产及应用。（3）研究了甲醛、乙醛和丙烯醛DNA化学损伤机制，包括DNA加合物的形成、DNA的加合位点、DNA加合物的化学健型、加合反应的反应级数等。（4）研究了甲醛、乙醛、丙烯醛致人外周血淋巴细胞DNA的损伤效应，包括DNA链断裂、DNA—DNA链交联、DNA—蛋白交联等。（5）探讨了甲醛、乙醛和丙烯醛接触剂量与其生物标志物的相关关系，筛选出特异性生物标志物，推导出生物阈限值。（6）探讨了甲醛的职业危害，筛选出甲醛的易感基因，为高危人群的筛选提供了重要的易感性生物标志物。主要技术特点：选择生物标志物为突破点，在方法学上建立了醛类化合物及其生物标志物的测定方法，研制了无泵型个体采样器；在作用机理上，探讨了甲醛、乙醛、丙烯醛的DNA加合、DNA链断裂、DNA—DNA链交联和DNA—蛋白交联作用的特性；在生物监测效果的评估上，对甲醛、乙醛、丙烯醛的三种生物标志物进行了综合评价，并推出生物阈限值；在易感性生物标志物的筛选上，对甲醛的三个代谢酶的基因多态性进行了研究，发现了易感基因，为甲醛高危人群的筛选、职业危害的一级预防提供了理论依据。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。该项研究已在国内核心期刊发表论文35篇，培养硕士研究生7名。研制的无泵型个体采样器已申报国家发明专利，并批量生产及应用。研制的测定方法已在国内部分省市使用，取得了良好的社会效益和经济效益。
JB2008—2—125 有机磷化合物引起迟发性神经病的机制研究
主要完成单位：山东大学
有机磷农药中毒是危害农民健康的重大公共卫生问题之一，其中毒后迟发性神经病（OPIDN）的发生率较高，危害较严重，但发生机制不清，目前尚无特效治疗药物，严重影响了患者的劳动能力和生活质量。该项研究从脂质过氧化理论出发，选用有机磷化合物甲胺磷、TOCP以及二异丙氟磷（DFP）诱发母鸡OPIDN。用生化和分子生物学技术检测了OPIDN发生过程中，神经组织脂质过氧化变化、周围神经超微结构的改变、周围神经电生理指标如神经传导速度等的改变、能量改变、以及细胞骨架蛋白表达的动态变化及剂量效应关系。并观察了PMSF对DFP和TOCP诱导OPIDN的抑制和增强，以及神经生长因子对OPIDN的治疗作用。结果发现有机磷化合物可影响母鸡神经组织的氧化一抗氧化系统，脂质过氧化物增加，且脂质过氧化增强及抗氧化能力减弱与其传导功能下降高度相关；并引起周围神经轴突结构明显损伤；明显降低周围系统中ATP含量及能荷值；导致NF亚单位在蛋白质水平的动态平衡紊乱。采用PMSF可有效稳定神经系统中NF亚单位的内稳态、阻断OPIDN的发生。通过研究，对OPIDN的发生机制有了更深入的认识，初步证实“有机磷化合物进入机体后，导致神经系统脂质过氧化，损伤线粒体，使ATP产生障碍，使轴浆转运失去动力和钙稳态失调，最终导致细胞骨架中NF亚单位受损，细胞骨架紊乱，轴突发生退行性病变，在临床上表现为瘫痪症状”这一假设。该假设为有效的临床治疗提供了依据，为神经毒理科学增加了新的内容。
经技术鉴定认为，该研究成果达到了神经毒理学领域的国际先进水平。已在国内核心期刊及国外杂志发表文章17篇，SCI收录7篇。
JB2008—2—126 单钉—沟槽柱翼钢板加WDFC治疗腰椎滑脱症的基础与临床应用研究
主要完成单位：山东省文登整骨医院
腰椎滑脱症以往采用减压后植骨术及手术复位内固定后路植骨融合术治疗，远期观察发现存在植骨不融合、钢板松动、复发椎体滑脱等，临床效果欠佳。该项研究根据国人脊柱腰骶段的解剖特点，设计出单钉—沟槽柱翼钢板和WDFC结合治疗腰椎滑脱症。为治疗腰椎滑脱症提供了—种新的器械组合，是一种新的治疗方法。该方法具有以下特点：1．将单钉—沟槽柱翼钢板的复位、固定作用与WDFC的支撑、融合作用协同起来，优势互补，起到复位、固定、支撑、融合的良好效果。2．采用后侧入路，复位理想，减压彻底，同时进行前中柱椎体间固定融合。3．该方法减少了椎弓根钉的置入数量，并具有操作简便、安全，达到可靠的三维固定。4．价格低廉的优势。通过生物力学实验测定及临床应用证明：该手术方法设计合理、实用性强、易推广、创伤小，为患者乐于接受的手术方法。经临床应用132例，其中109例平均随访26月，优良率达94．5％，恢复了脊柱的生理序列，为脊髓神经功能恢复创造良好条件。与其它治疗方法比较，疗效显著提高。经技术鉴定认为达到了国内领先水平。
目前已经发表研究论文三篇，举办全国性学习班一期，全省学习班二期。来自广东、广西、云南、安徽、浙江、河南、辽宁、山东等11个省市120多家医院，共培养各地进修医师200多人。
JB2008—2—127 乳腺癌癌前病变中医辨证与血流动力学、血管生成及细胞凋亡的相关性研究
主要完成单位：山东中医药大学附属医院
该项研究在规范乳腺癌癌前病变中医辨证同时有以下创新：1、首次提出乳腺癌癌前病变以关键的病机演变“痰”、“瘀”为辨证核心，能凸现腺体肿硬、结块、影像学结构改变等共性病变，辨证主要分布为肝郁气滞型、冲任失调型与痰瘀互结偏肝郁气滞型、痰瘀互结偏冲任失调型。2、首次进行乳腺癌癌前病变证候与病理学分析，癌前病变阶段证候集中分布于痰瘀互结偏肝郁气滞及偏冲任失调型。能反映出证型分布与组织学分级及病机演变进程与病理演变程度相一致。3、首次探讨癌前病变阶段彩超多普勒（CDFI）血流动力学、钼靶BI—RADS分级指标与证型间的相关性，显示痰瘀互结偏肝郁气滞型及痰瘀互结偏冲任失调型BI—RADS分级Ⅲ级、Ⅳ级者分布增高；CDFI血流信号显示率增多，收缩期最大血流速度（Vmax）、阻力指数（RI）增高，为建立乳腺癌癌前病变中医辨证影像学客观化指标奠定基础。4、首次探讨血管生成、细胞凋亡及相关调控因子、癌基因与证型间的相关性，提示痰瘀互结偏肝郁气滞型及痰瘀互结偏冲任失调型血管生成MVD及调控因子VEGF、FLK显著增高；凋亡指数AI下降，凋亡凋控因子FAS、FASL表达增高，癌基因P53、CerbB—2表达增高，多层面丰富和延伸癌前病变中医辨证客观化指标。该研究对乳腺癌癌前病变中医辨证提出新的思路，从全方位、多角度丰富了辨证诊断方法，为中医辨证及治疗评价的客观化微观化奠定良好基础。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。
该项研究的成功，将为国人多中心、大样本的乳腺癌癌前病变阶段演变规律、中医辨证论治标准化的建立，不断完善被普遍接受的中医临床疗效评价方法，开拓了研究思路及方法。已发表学术论文10篇，会议交流8篇，多项技术经6家省内外同行应用推广，受到普遍认可及好评，多项延伸研究获得国家自然基金、博士基金及十一五支撑计划等资金的支持。
JB2008—2—128 活血消癥和化瘀止痛胶囊对子宫腺肌病临床与VEGF及Bc1—2蛋白表达的调控研究
主要完成单位：山东中医药大学
该项目主要研究内容是探索更好的中医治治子宫腺肌病的方法，提出子宫腺肌病“正虚邪实”的病机特点新假说；确立该病治疗的新法则与新疗法；活血消癥胶囊和化瘀止痛胶囊组方设计、制备工艺、质量标准、安全性的研究及两胶囊分期治疗该病的临床研究；活血消癥胶囊对子宫腺肌病大鼠模型的实验研究。主要研究成果：一、根据中医理论，提出该病基本病机新假说是血瘀气滞、痰瘀互结兼有气虚；治疗新法则为活血化瘀、行气祛痰兼以益气扶正。二、提出分期治疗子宫腺肌病，平时治本应活血化瘀、消癥散结，经时标本兼顾宜活血化瘀、行气止痛，各设专方，共克顽疾。运用子宫肌层子宫内膜种植法建立子宫腺肌病大鼠模型，为子宫腺肌病动物模型的建立提供了一个新思路和新方法。三、将传统的汤剂改为胶囊，增加了药物的稳定性和他携易服性。胶囊制剂中对延胡索的提取采用了碱醇法，最大限度地提取了其有效成份总生物碱，提高了药物的利用度，对中药提取液进行喷雾干燥。四、进行了对子宫体积、血清CA125、血液流变学、全血T细胞亚群等指标与子宫腺肌病相关性的研究，显示二者相关性密切，以上指标可以从一定程度上反映于宫腺肌病的状况，为中医临床诊断子宫腺肌病提供了客观的参考指标，有着重大的意义。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。该项研究已发表论文4篇，研究成果已转让山东鲁信药业有限公司。社会、经济效益显著。
JB2008—2—129 川芎嗪对急性心肌梗死血运重建后心肌“无复流”现象的影响的研究
主要完成单位：烟台毓璜顶医院
该项研究率先在国内外采用动物实验和临床研究相结合的方法，系统地研究了AMI血运重建后的心肌“无复流”现象，并探讨了传统中药—川芎嗪对改善心肌组织灌注、治疗心肌“无复流”现象的疗效和安全性。主要研究内容和特点：1、动物实验证实，川芎嗪可显著减少兔心肌梗死血运重建后心肌无复流面积和心肌梗死面积；2、临床研究表明，川芎嗪可显著改善无复流患者的心肌组织灌注，减少心肌NR，从而缩小心肌坏死范围，抑制心室重构；3、川芎嗪无降低心肌收缩力、减慢心率以及显著降低血压的效应，可安全地应用于AMI患者；4、川芎嗪来源丰富，价格便宜，易于在临床推广应用。该研究为临床治疗心肌“无复流”提供了一种新的治疗方法，也为中药制剂治疗心血管急症开辟了一个新的领域，在中西医结合治疗冠心病心肌梗死方面具有重要临床意义。经技术鉴定认为达到了国际先进水平。该研究成果已被多家医院推广应用，社会效益和经济效益明显。
JB2008—2—130 复方汉防己冲剂防治慢性肝病肝纤维化疗效的研究
主要完成单位：济南军区总医院
该项研究的主要内容、特点和创新：1、遵循中医对慢性肝病肝纤维化的清热利湿、活血化瘀、扶正祛邪、软坚散结的治则及立法方药的君、臣、佐、使组方，采用先进工艺、多次精选、不同剂量独特配比而精制成颗粒冲剂。2、通过动物实验观察复方汉防己对大鼠肝脏纤维化、超微结构及血清PCⅢ、HA、LN的影响研究。3、观察不同剂量的复方汉防己对培养人成纤维细胞增殖、凋亡、ICAM—1、CD126、CD54表达及血清ET、PCⅢ、HA、LN含量的影响研究。4、按中医证候及肝纤维化程度积分法观察复方汉防己冲剂对1268例慢性肝病肝纤维化患者疗效及副作用，并进行5年以上的随访。其技术创新；1、体现了中西医结合治疗肝病辨病用药的原则，组方精炼，组配合理，把秘方和现代医学理论相结合，采用冲剂的剂型，大大提高了药效和患者长期用药的依从性。疗效高，中医证候疗效指数总有效率为95％，肝纤维化减轻高达64．6％，对中早期肝纤维化有逆转作用及降低门静脉高压作用。2、国内外首次进行了中西医结合肝纤维化动物实验、体外人成纤维细胞培养及大量临床病人应用复方汉防己冲剂抗肝纤维化的三结合研究。3、国内外首次开展不同剂量复方汉防己对培养的人成纤维细胞AgNoR染色、ICAM—1、CD126、CD54表达、血清ET、PCⅢ、HA、LN含成影响和抗肝纤维化的机理的研究，并证实优于单味中药。经技术鉴定认为达到了国际领先水平。
该项研究成果已在上海、山东、河北等地10多家医院推广应用，疗效显著。在中西医杂志发表论文15篇，被国内杂志引用45次，学术会议交流6篇。著书《新肝脏病学》（145万字）1部，获得国家发明专利1项。
JB2008—2—131 蝎毒多肽提取物抑制前列腺癌生长与转移的作用及其机理研究
主要完成单位：山东省医学科学院基础医学研究所
该项成果从传统中药中进行开发抗肿瘤药物的应用基础性研究，旨在观察蝎毒提取物（PESV）抑制前列腺癌生长转移的作用及相关机制。主要研究内容：首先通过现代药物提取、分析获得活性高、水溶性好、成分稳定的PESV，在对其进行最大耐受量实验的基础上，采用活体成像和分子生物学技术进行体内外实验，从整体动物肿瘤生长、转移抑制作用的活体动态观察、到组织、细胞、蛋白、分子水平的系统研究，围绕PFSV肿瘤细胞增殖抑制、诱导凋亡、侵袭能力及血管形成等关键环节，证实了PESV抑制前列腺癌生长转移的作用并探讨了其机制。研究结果证实PESV不仅具有增殖抑制、诱导凋亡作用，而且抑制促血管生成因子VEGF、COX—2等表达，降低肿瘤组织微血管密度，具有抗血管生成作用；影响MMPs／TIMP—1表达和荷瘤机体血粘度等，降低前列腺癌侵袭性和转移能力，抑制实验性骨转移；逆转荷瘤机体Th1／Th2极化状态，增强抗肿瘤免疫能力。主要创新点：（1）首次证实PESV明显的抗血管生成的作用靶点为VEGF、COX—2；（2）首次证实PESV体外对前列腺癌细胞的增殖抑制、诱导凋亡作用，其关键环节为细胞周期阻滞于Go期，凋亡相关基因Bax／Bc1—2比值失调；（3）首次采用活体成像动态观察，证实PESV对前列腺癌骨转移的抑制作用；首次证实PESV降低前列腺癌细胞的侵袭转移能力与上调MMP—9下调TIMP—1及降低荷瘤机体血粘度有关；（4）首次证实PESV具有逆转荷瘤机体Th1／Th2极化状态提高细胞免疫功能；（5）首次证实PESV是通过“抗肿瘤增殖和抗血管生成”的双重活性发挥抗前列腺癌生长和转移的作用。经技术鉴定认为达到国际先进水平。
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